Stivarga

2024 Forfatter: Rachel Wainwright | [email protected]. Sist endret: 2023-12-15 07:40

Stivarga: bruksanvisning og anmeldelser

1. Slipp form og sammensetning
2. Farmakologiske egenskaper
3. Indikasjoner for bruk
4. Kontraindikasjoner
5. Metode for påføring og dosering
6. Bivirkninger
7. Overdosering
8. Spesielle instruksjoner
9. Påføring under graviditet og amming
10. Bruk i barndommen
11. Ved nedsatt nyrefunksjon
12. For brudd på leverfunksjonen
13. Bruk hos eldre
14. Legemiddelinteraksjoner
15. Analoger
16. Vilkår og betingelser for lagring
17. Vilkår for utlevering fra apotek
18. Anmeldelser
19. Pris på apotek

Latinsk navn: Stivarga

ATX-kode: L01XE21

Aktiv ingrediens: regorafenib (regorafenib)

Produsent: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Tyskland)

Beskrivelse og bildeoppdatering: 27.11.2018

Stivarga er et middel mot kreft, en proteinkinasehemmer.

Slipp form og komposisjon

Doseringsform - filmdrasjerte tabletter: lyserosa, ovale; preget på den ene siden - BAYER, på den andre - "40" (28 tabletter + 1 tørkemiddel i en hvit ugjennomsiktig polyetylenflaske, forseglet med en skruelokk med barnesikker sikkerhetslås, utstyrt med en tetningsinnsats; i en pappeske 1 eller 3 flasker og instruksjoner om bruk av Stivarga).

Sammensetning for 1 tablett:

aktiv ingrediens: regorafenib - 40 mg;
hjelpestoffer: kroskarmellosenatrium - 154 mg, povidon-25 - 160 mg, magnesiumstearat - 3,6 mg, kolloid silisiumdioksid - 2,4 mg, MCC (mikrokrystallinsk cellulose) - 100 mg;
filmskall: opadry II ^TM 85G35294 rosa [jernoksid rød (E172), jernoksid gul (E172), makrogol / PEG 3350, lecitin, delvis hydrolysert polyvinylalkohol, titandioksid (E171), talkum] - 12 mg.

Farmakologiske egenskaper

Farmakodynamikk

Virkningsmekanismen til regorafenib er basert på dens hemmende virkning mot mange proteinkinaser, inkludert de som er involvert i tumorangiogenese (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF og BRAF ^v600E), og også inneholdt i tumormikromiljøet (PDGFR, FGFR).

For eksempel hemmer regorafenib den mutante kinase KIT, som er en viktig onkogen faktor i utviklingen av stromale svulster i mage-tarmkanalen (GIT), og derved blokkerer spredning av tumorceller. Ifølge resultatene av prekliniske studier ble det funnet at regorafenib har en uttalt antitumoreffekt, demonstrert i et bredt spekter av tumormodeller (inkludert i gastrointestinale stromale svulster og kolorektal kreft). Effekten av Stivarga skyldes dets antiangiogene og antiproliferative effekter. I tillegg har regorafenib vist antimetastatiske effekter in vivo. Hovedmetabolittene M-2 og M-5 er sammenlignbare når det gjelder effektivitet i in vitro- og in vivo-modeller med regorafenib.

Farmakokinetikk

De viktigste farmakokinetiske egenskapene til Stivarga:

absorpsjon: etter å ha tatt regorafenib i tabletter er den gjennomsnittlige relative biotilgjengeligheten sammenlignet med regorafenib i form av oral oppløsning 69-83%. Gjennomsnittsverdien for maksimal plasmakonsentrasjon (C _maks) regorafenib, ca. 2,5 mg / l, oppnås 3-4 timer etter oral administrering av en enkelt dose på 160 mg (4 tabletter à 40 mg). Det høyeste nivået av regorafenib og dets viktigste metabolitter M-2 (N-oksid) og M-5 (N-oksid og N-desmetyl), som har farmakologisk aktivitet, observeres i tilfelle å ta Stivarga etter frokost som inneholder en lav mengde fett, sammenlignet med å ta tabletter etter frokost med høyt fettinnhold, eller på tom mage. Sammenlignet med å ta stoffet på tom mage, øker eksponeringen av regorafenib når den tas etter frokost med høyt fettinnhold med 48%, når den tas etter frokost med lavt fettinnhold - med 36%. Når Stivarga tas etter en fettfattig frokost, er eksponeringen for de aktive metabolittene til regorafenib (M-2 og M-5) høyere, og etter en fettrik frokost er den lavere.enn når den tas på tom mage;
fordeling: på den farmakokinetiske kurven "konsentrasjon - tid" i regorafenib og dets viktigste metabolitter etter inntak av Stivarga i 24 timer, skilles flere topper, som skyldes lever-tarmresirkulasjon av regorafenib. In vitro viser stoffet en høy forbindelse med blodplasma-proteiner - på nivået 99,5% er forbindelsen med blodproteiner av dets aktive metabolitter M-2 og M-5 høyere og er henholdsvis 99,8% og 99,95%;
biotransformasjon: regorafenib metaboliseres hovedsakelig i leveren ved oksidasjon med deltagelse av CYP3A4-isoenzymet, samt gjennom glukuronidering med deltagelse av UGT1A9-enzymet for å danne to hoved- og seks sekundære farmakologisk inaktive metabolitter. Den farmakologiske aktivitet av de viktigste sirkulerende plasma metabolitter av regorafenib (M-2 og M-5) og deres stasjonære blodkonsentrasjon (C _ss) er lik de av regorafenib. Under påvirkning av mage-tarmkanalens mikroflora er metabolitter i stand til å komme seg og gjennomgå hydrolyse, hvorpå reabsorpsjon av det ukonjugerte medikamentet og dets metabolitter er mulig, den såkalte. lever-tarm resirkulering;
utskillelse: Etter oral administrering av Stivarga er halveringstiden (T _1/2) fra plasma av regorafenib og den aktive metabolitten M-2 20-30 timer. For metabolitten M-5 er denne figuren omtrent 60 timer (fra 40 til 100 timer). Opptil 90% av dosen av det radioaktivt merkede legemidlet skilles ut innen 12 dager etter administrering: 71% skilles ut gjennom tarmen (som den opprinnelige forbindelsen - 47%, i form av metabolitter - 24%), elimineres ca. 19% av nyrene i form av glukuronider. Utskillelsen av glukuronider i nyrene i likevektstilstand er redusert og er <10%. Moderforbindelsen som finnes i avføring kan være produktet av gastrointestinal nedbrytning av glukuronider, resultatet av reduksjon av M-2-metabolitten (N-oksid), eller resten av et ikke-absorbert legemiddel.

Når du når C _{ss, øker den} systemiske effekten av regorafenib når du tar en dose som ikke overstiger 60 mg (1,5 tabletter) proporsjonalt. Når du tar høyere doser, er denne avhengigheten mindre proporsjonal. Kumulering av stoffet når Css når Css _er omtrent 2 ganger høyere enn plasmanivået, tilsvarende T _1/2 og hyppigheten av å ta Stivarga.

Å ta regorafenib oralt i en dose på 160 mg (4 tabletter) gir et gjennomsnittlig _Css i blodplasma på 3,9 mg / l (8,1 μmol). Plasmakorrelasjon av C _{max for} regorafenib og C _{min for} regorafenib er mindre enn 2.

Begge aktive metabolittene (både M-2 og M-5) er preget av ikke-lineær kumulering i blodplasma. På grunn av en enkelt dose regorafenib er konsentrasjonene deres mye lavere enn for moderforbindelsen. Ved langvarig bruk av C- _ss metabolitter og regorafenib er sammenlignbare.

Funksjoner av farmakokinetiske parametere for forskjellige pasientgrupper:

nedsatt leverfunksjon: mild til moderat nedsatt leverfunksjon (klasse A og B i henhold til Child-Pugh klassifisering) - de farmakokinetiske parametrene til regorafenib skiller seg ikke fra dem hos pasienter med normal leverfunksjon. Alvorlig leversvikt (Child-Pugh klasse C) - Regorafenibs farmakokinetikk er ikke undersøkt. Siden leveren spiller en viktig rolle i utskillelsen av regorafenib, kan effekten av Stivarga forverres hos pasienter med alvorlig leverdysfunksjon.
nedsatt nyrefunksjon: mild og moderat nyresvikt - i likevekt skiller ikke eksponeringen av regorafenib og eksponeringen av dets metabolitter M-2 og M-5 seg fra pasienter med normal nyrefunksjon. Alvorlig eller endestadisk nyresvikt - farmakokinetikken til regorafenib er ikke undersøkt;
avansert alder: I alderen 29–85 år ble det ikke funnet noen effekt av pasientens alder på farmakokinetikken til Stivarga;
etnisitet, kjønn: det var ingen forskjeller i farmakokinetikken til regorafenib avhengig av rase og kjønn hos pasienten;
elektrofysiologiske aspekter ved hjerteaktivitet (forlengelse av QT-intervallet): Hos kreftpasienter ble forlengelse av QT-intervallet i likevektstilstand ikke avslørt når du tok Stivarga i en dose på 160 mg (4 tabletter).

Indikasjoner for bruk

Stivarg anbefales for behandling av metastatisk kolorektal kreft hos pasienter som allerede har gjennomgått eller ikke har indikert cellegift med fluorpyrimidin. Stivarga brukes til å behandle vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) og anti-epidermal vekstfaktorreseptorer (EGFR).

Legemidlet er foreskrevet for behandling av inoperable eller metastaserende gastrointestinale stromale svulster når de utvikler seg under behandling med imatinib og sunitinib, eller i tilfelle pasienten ikke tåler denne typen behandling.

Administrering av Stivarga er vist for hepatocellulært karsinom hos pasienter som allerede har fått et behandlingsforløp med sorafenib.

Kontraindikasjoner

Absolutt:

leverinsuffisiens klasse C (alvorlig) i henhold til Child-Pugh klassifisering;
nyresvikt i terminalfasen (ingen erfaring med klinisk bruk);
perioden med graviditet og amming (amming);
barn og ungdom under 18 år;
individuell overfølsomhet overfor regorafenib, så vel som andre komponenter i legemidlet.

Relative kontraindikasjoner som Stivarga skal brukes med forsiktighet:

nedsatt leverfunksjon i klasse A og B (mild og moderat) i henhold til Child-Pugh klassifisering;
tilstedeværelsen av risikofaktorer for blødning, kombinert bruk med antikoagulantia og andre medisiner som øker risikoen for blødning;
Iskemisk hjertesykdom (iskemisk hjertesykdom).

Stivarga, bruksanvisning: metode og dosering

Tablettene er ment for oral administrasjon og skal svelges hele og vaskes med vann.

Stivarga skal kun forskrives av en lege med erfaring i kreftbehandling.

Varigheten av kurset er 4 uker og inkluderer en 3-ukers periode med å ta stoffet i den anbefalte daglige dosen på 160 mg (4 tabletter på 40 mg) og en ukes pause i å ta Stivarga (ved 4. uke fra starten av behandlingen).

Tablettene tas daglig, samtidig, etter et måltid som inneholder en lav (mindre enn 30%) mengde fett.

Når neste inntak av Stivarga blir savnet, må pillen tas samme dag, så snart pasienten husker det. Du kan ikke ta en dobbel dose på en dag for å kompensere for den glemte dosen av legemidlet.

Hvis det oppstår oppkast etter inntak av stoffet, må du ikke ta en ekstra Stivarga-tablett.

Det anbefales å fortsette behandlingen så lenge den kliniske effekten av legemidlet opprettholdes eller til en uakseptabel toksisk effekt utvikler seg.

Maksimal terapeutisk dose av regorafenib er 160 mg (4 tabletter). Subjektiv toleranse og sikkerhet ved behandling kan kreve midlertidig seponering og / eller dosereduksjon av Stivarga. I hvert trinn av dosejustering reduseres den med 40 mg (1 tablett), den laveste anbefalte daglige dosen er 80 mg.

I kliniske studier var det ingen signifikante forskjeller i sikkerhet og effekt av regorafenib, avhengig av kjønn eller etnisitet hos pasienten. Derfor er dosejustering av Stivarga ikke nødvendig.

Bivirkninger

I placebokontrollerte kliniske studier som vurderte den generelle sikkerhetsprofilen til Stivarga, deltok over 4,8 tusen pasienter som fikk behandling i fase III av sykdommen. Gruppen inkluderte 636 pasienter med metastatisk kolorektal kreft, 132 med GIST (gastrointestinal stromal tumor) og 374 med hepatocellulært karsinom.

De hyppigste bivirkningene (av 100 pasienter i 30 tilfeller eller mer) var asteni, tretthet, palmar-plantar erytrodysestesi, dysfoni, diaré, nedsatt appetitt / matinntak, økt blodtrykk (BP), smittsomme lesjoner.

De alvorligste bivirkningene var leverskade, gastrointestinal perforasjon og blødning.

Bivirkninger fra menneskelige systemer og organer, listet opp nedenfor, ble observert ved bruk av stoffet Stivarga i kliniske studier (distribuert etter registreringsfrekvens i henhold til følgende skala: veldig ofte - mer enn 0,1; ofte - 0,01-0,1; sjelden - 0,001-0,01; sjelden - 0,0001-0,001):

blod og lymfesystem: veldig ofte - trombocytopeni, anemi; ofte - leukopeni;
kardiovaskulær system: veldig ofte - blødning ¹, en økning i blodtrykket; sjelden - hjerteinfarkt, iskemisk hjertesykdom, hypertensiv krise;
luftveiene, bryst og mediastinumorganer: veldig ofte - dysfoni;
Mage-tarmkanalen: veldig ofte - diaré, stomatitt, kvalme / oppkast; ofte - ageusia (dysgeusia), tørrhet i munnslimhinnen, gastroøsofageal refluks, gastroenteritt; sjelden - perforering av mage-tarmkanalen ¹, fistler i mage og tarm;
hud og subkutant vev: veldig ofte - LPS (palmar-plantar syndrom), hudutslett, alopecia; ofte - økt tørr hud, eksfoliativ dermatitt; sjelden - onykomykose, erythema multiforme; sjelden - Stevens-Johnsons syndrom, Lyells syndrom (giftig epidermal nekrolyse);
hepatobiliary system: veldig ofte - hyperbilirubinemi; ofte - økt aktivitet av levertransaminaser; sjelden - alvorlig leverdysfunksjon ^{1 *};
nervesystemet: veldig ofte - cefalalgi (hodepine); ofte - skjelving; sjelden - reversibel bakre encefalopati (syndrom);
nyrer og urinveier: ofte - proteinuri;
muskel- og bindevev: ofte - muskelstivhet;
endokrine systemet: ofte - hypotyreose;
metabolisme og ernæring: veldig ofte - nedsatt appetitt / matinntak; ofte - hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hyperurikemi;
laboratoriedata og instrumentelle forskningsdata: veldig ofte - en reduksjon i kroppsvekt; ofte - en økning i aktiviteten til amylase og lipase, avvik fra det internasjonale normaliserte forholdet (MHO) fra normen;
godartede, ondartede, uspesifiserte neoplasmer (inkludert cyster og polypper): sjelden - keratoacanthoma i huden, plateepitelcancer;
infeksjoner og angrep: veldig ofte - smittsomme lesjoner;
generelle lidelser: veldig ofte - asteni / generell svakhet, hypertermi, smerter ved forskjellige lokaliseringer, betennelse i slimhinnene.

¹ Dødsfall er rapportert som et resultat av en bivirkning.

^** Oppfyller kriteriene til den internasjonale ekspertgruppen for medisinsk leverskade.

I følge kliniske studier:

hepatisk dysfunksjon: hepatisk dysfunksjon i de fleste episoder begynte i løpet av de første 2 månedene av behandlingen og var preget av skade på hepatocytter med samtidig økning i aktiviteten til levertransaminaser, mer enn 20 ganger høyere enn ULN, og en økning i bilirubinnivået. Alvorlig leverskade med dødelig utgang hos pasienter med japansk nasjonalitet som fikk Stivarga ble observert oftere enn hos pasienter med andre nasjonaliteter (henholdsvis ca. 1,5% og mindre enn 0,1%);
blødning: ifølge resultatene av placebokontrollerte fase III-studier hos pasienter behandlet med Stivarga, var den totale blødningsfrekvensen 18,2%, i placebogruppen - 9,5%. I de fleste tilfeller var blødningen mild (1.) eller moderat (2.) alvorlighetsgrad - 15,2%. Oftest ble det registrert neseblod - 6,1%. Dødsfall som følge av blodtap var sjeldne - 0,7%, og var hovedsakelig forbundet med skade på fordøyelsessystemet, luftveiene og urinveiene.
Smittsomme lesjoner: I fase III placebokontrollerte studier var det mer sannsynlig at pasienter behandlet med Stivarga hadde smittsomme sykdommer enn de i placebogruppen (henholdsvis 31,6% og 17,2%). Infeksjoner i gruppen som fikk medikamentet var oftere mild (1.) eller moderat (2.) alvorlighetsgrad - 23% (inkludert urinveisinfeksjoner - 5,7%, nasofaryngitt - 4%, hud candidiasis / slimhinner og systemisk mykose - 3,3%, lungebetennelse - 2,6%). Hyppigheten av dødsfall på grunn av infeksjonsutvikling ble oftere observert hos pasienter som fikk Stivarga, og utgjorde 1% mot 0,3% i placebogruppen; de var først og fremst assosiert med en smittsom lesjon i luftveiene;
LPS, eller palmar-plantar erytrodysestesi: ifølge resultatene av placebokontrollerte fase III-studier var total forekomst av LPS hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft som fikk Stivarga-behandling 51,4%, i placebogruppen var denne indikatoren 6,5%. I gastrointestinale stromale svulster var total forekomst av LPS hos pasienter behandlet med Stivarga 66,7%, og i placebogruppen - 15,2%. I hepatocellulært karsinom i gruppen som fikk stoffet, ble LPS observert i 51,6%, i placebogruppen - i 7,3%. De fleste tilfeller av LPS i gruppen som fikk legemidlet ble observert i løpet av den første behandlingssyklusen og var oftere mild (1.) eller moderat (2.) alvorlighetsgrad: med metastatisk kolorektal kreft - 34,3%, med gastrointestinale stromale svulster - 44, 7%,med hepatocellulært karsinom - 39,3%. Forekomsten av grad 3 LPS hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft / gastrointestinale stromale svulster / hepatocellulært karsinom var henholdsvis 17,1% / 22% / 12,3%;
økning i blodtrykk: ifølge resultatene av placebokontrollerte studier av fase III var den totale forekomsten av økt blodtrykk hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft som tok Stivarga 29,6%, hos pasienter fra placebogruppen - 7,5%. I gastrointestinale stromale svulster var den totale forekomsten av økt blodtrykk hos pasienter som fikk legemidlet 60,6% mot 25,8% i placebogruppen. I hepatocellulært karsinom var den totale forekomsten av økt blodtrykk hos pasienter som fikk legemidlet 31% mot 6,2% i placebogruppen. De fleste tilfellene av økt blodtrykk hos pasienter som fikk Stivarga ble registrert i løpet av den første behandlingssyklusen og hadde mild (1.) og moderat (2.) alvorlighetsgrad: ved metastatisk kolorektal kreft - 20,9%, i gastrointestinale stromale svulster - 31,1%,med hepatocellulært karsinom - 15,8%. Økningen i blodtrykk fra 3. grad var: med metastatisk kolorektal kreft - 8,7%, med gastrointestinale stromale svulster - 27,3%, med hepatocellulær kreft - 15,2%. En økning i blodtrykk med alvorlig (4.) grad ble registrert 1 gang hos en pasient med gastrointestinal stromaltumor;
Proteinuri: I fase III placebokontrollerte studier var den kumulative forekomsten av behandlingsrelatert proteinuri blant pasienter med metastatisk kolorektal kreft 9,1% mot 1,9% i placebogruppen. Etter utviklingen av proteinuri i gruppen som tok stoffet, hos 35,6% av pasientene, i placebogruppen - i 54,5%, vendte staten ikke tilbake til de opprinnelige verdiene. I gastrointestinale stromale svulster var den totale forekomsten av proteinuri hos pasienter som fikk medisinering 6,8% versus 1,5% i placebogruppen;
kardiovaskulære patologier: ifølge resultatene av alle pågående kliniske studier ble bivirkninger i form av hjertesykdommer (av alle alvorlighetsgrader) under Stivarga-behandling oftere registrert hos pasienter i alderen 75 år og eldre (N = 410) enn hos pasienter under en alder av 75 år gammel (N = 4108) - henholdsvis 13,7% og 6,5%;
data fra laboratorie- og instrumentale studier: ifølge resultatene av to placebokontrollerte fase III-studier var konsentrasjonen av skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH) høyere enn VGN hos 34,6% av pasientene som fikk Stivarga, og hos 17,2% av pasientene i placebogruppen. TSH-nivåer som oversteg VGN fire ganger ble registrert hos 6,5% av pasientene som fikk legemidlet, og hos 1,3% av pasientene i placebogruppen. Konsentrasjonen av fritt triiodotyronin (gratis T3), som ikke nådde den nedre grensen for normen, ble observert hos 29,2% av pasientene i gruppen som fikk legemidlet, og hos 20,4% av pasientene i placebogruppen. Konsentrasjonen av fritt tyroksin (fritt T4), som ikke nådde den nedre grensen for normen, ble observert hos 8,1% av pasientene i gruppen som fikk legemidlet, og hos 5,6% av pasientene i placebogruppen. Hos pasienter som får Stivarga-behandling, ca. 4,6% av tilfellene utviklet hypotyreose, som krevde utnevnelse av hormonerstatningsterapi.

Overdose

I kliniske studier tok pasienter Stivarga med en maksimal daglig dose på 220 mg. Med en slik overdose var de vanligste bivirkningene hudreaksjoner, diaré, dysfoni, tørrhet i munnslimhinnen, betennelse i slimhinner, nedsatt appetitt, økt blodtrykk og generell svakhet.

For behandling av en overdose med regorafenib, bør du umiddelbart slutte å ta Stivarga og starte standard symptomatisk behandling, forutsatt at pasienten er under medisinsk tilsyn til tilstanden er stabilisert.

Den spesifikke motgiften for regorafenib er ukjent.

spesielle instruksjoner

Den daglige dosen av Stivarga (4 tabletter - 160 g) inneholder natrium - 2,427 mmol (55,8 mg). Dette bør vurderes hos pasienter som har et lavt eller saltfritt kosthold og overvåker natriuminntaket.

Den daglige dosen av Stivarga (4 tabletter - 160 g) inneholder 1,68 mg lecitin hentet fra soya.

Toleranse av legemidlet hos pasienter med hepatocellulært karsinom som tidligere ble behandlet med sorafenib (hos hvem det ble avbrutt på grunn av toksisitet eller toleranse av bare små doser sorafenib mindre enn 400 mg / dag) ble ikke bestemt, siden mengden data oppnådd i en viktig placebokontrollert studie Fase III var ikke nok.

Effekter på leveren

Under Stivarga-behandling ble det ofte registrert abnormiteter i parametrene for biokjemiske tester av leverfunksjon [alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (AST) og bilirubin]. Alvorlige brudd på leverfunksjonstester (3-4 alvorlighetsgrader) og klinisk uttalt brudd på leverfunksjon (inkludert dødelig) ble observert hos en liten andel av pasientene.

Før du starter behandlingen anbefales det å analysere indikatorene for leverfunksjon (ALT, AST, bilirubin). Videre, i løpet av de første to månedene av inntak av Stivarga, er det nødvendig å overvåke leverfunksjonen minst en gang annenhver uke, deretter minst en gang i måneden, om nødvendig, i henhold til kliniske indikatorer.

Fordi regorafenib er en uridindifosfatglukuronyltransferase (UGT1A1) -hemmer, kan det forårsake mild indirekte (ukonjugert) hyperbilirubinemi hos pasienter med Gilberts syndrom.

I tilfelle forverring av leverfunksjonsindikatorer assosiert med Stivarga-terapi (i fravær av andre åpenbare grunner, for eksempel obstruktiv gulsott eller utvikling av den underliggende sykdommen), kreves en dosejustering av legemidlet og overvåking av pasientens tilstand.

Infeksjoner

Med Stivarga-behandling registreres en økning i hyppigheten av smittsomme sykdommer hos pasienter, hvorav noen er dødelige. Forverring av pasientens tilstand på bakgrunn av infeksjonens progresjon krever vurdering av spørsmålet om å stoppe behandlingsforløpet.

Blør

En klinisk bevist økning i blødningsforekomsten, hvorav noen er dødelig, er forbundet med inntaket av Stivarga. Pasienter med risikofaktorer for blødning og, om nødvendig, kombinert bruk av regorafenib med antikoagulantia (warfarin, fenprocoumon) eller andre legemidler som øker risikoen for blødning, krever overvåking av koagulogramparametere, samt en generell blodprøve.

Før behandling påbegynnes, må pasienter med levercirrhose gjennomgå en undersøkelse og oppfølgingsbehandling av spiserørvarianter som tilsvarer standardtilnærmingen. Utseendet til alvorlig blødning, der akutt medisinsk intervensjon er nødvendig, krever behandling av spørsmålet om å stoppe kurset.

Perforering og fistler i mage-tarmkanalen

Hos pasienter som fikk Stivarga, ble det registrert episoder med gastrointestinale perforeringer (opp til døden) og dannelse av gastrointestinale fistler. Disse hendelsene er assosiert med tilstedeværelsen av svulster i bukhulen.

I tilfelle perforering av mage-tarmkanalen eller fisteldannelse, bør behandlingen med Stivarga avbrytes.

IHD og hjerteinfarkt

Regorafenib øker forekomsten av koronararteriesykdom og hjerteinfarkt.

Pasienter med ustabil angina pectoris eller utseendet til angina pectoris innen 3 måneder før kursstart, pasienter med nylig hjerteinfarkt (fra 6 måneder før behandlingsstart) og hjertesvikt fra klasse II og høyere i henhold til NYHA-klassifiseringen (New York kardiologisk forening).

Ved iskemisk hjertesykdom er det nødvendig å overvåke de kliniske tegn og symptomer på hjerteinfarkt, og hvis de oppstår, må du stoppe behandlingen med Stivarga til pasientens tilstand er normalisert. Legen bør ta en beslutning om å gjenoppta administrasjonsforløpet etter en grundig vurdering av forholdet mellom fordelene ved å ta legemidlet og de potensielle risikoer i hvert enkelt tilfelle. Hvis de kliniske manifestasjonene av iskemi vedvarer, bør behandlingen ikke gjenopptas.

Reversibelt posterior encefalopati syndrom (PRES)

Tilfeller av reversibel posterior encefalopati er rapportert hos pasienter behandlet med Stivarga. Symptomene på PRES syndrom er anfall, hodepine, bevissthetsendringer, synshemming / kortikal blindhet, noen ganger i kombinasjon med arteriell hypertensjon. Bekreftelse av diagnosen krever avbildning av hjernen.

I tilfelle utvikling av PRES-syndrom, bør legemiddelbehandling avbrytes, pasienten trenger blodtrykkskontroll og vedlikeholdsbehandling.

Økt blodtrykk

Stivarga øker hyppigheten av økt blodtrykk. Før og under administrering av stoffet er det nødvendig å sikre regelmessig overvåking av blodtrykk og korreksjon av økningen i samsvar med de aksepterte standardene for terapi.

Med utvikling av alvorlig / vedvarende arteriell hypertensjon, som viser motstand mot tilstrekkelig antihypertensiv behandling, må legen midlertidig avbryte forløpet og / eller redusere dosen med regorafenib. Utviklingen av en hypertensiv krise krever seponering av stoffet Stivarga.

Sårhelingsforstyrrelser

Hvis det er nødvendig å utføre større kirurgiske inngrep, anbefales det å avbryte behandlingen midlertidig, siden medisiner med antiangiogene effekter kan hemme eller komplisere sårtilheling.

Beslutningen om å gjenoppta forløpet for kreftbehandling etter operasjonen anbefales under hensyntagen til den kliniske vurderingen av tilstrekkelig sårheling.

Dermal toksisitet

Ofte, når du tar Stivarga, er det slike uønskede effekter som hudutslett og palmar-plantar erytrodysestesi. For å forhindre utvikling av giftig erytem i håndflatene og føttene, er det nødvendig å kontrollere dannelsen av calluses og bruken av spesielle innlegg for sko og hansker for hender, som forhindrer press på såler og håndflater. For behandling av sykdommen anbefales det å bruke keratolytiske kremer (for eksempel basert på urea, salisylsyre eller α-hydroksylsyre), som utelukkende skal påføres den berørte huden, samt fuktighetsgivende kremer i store mengder for å lindre symptomene.

Om nødvendig kan legen bestemme å avbryte behandlingen midlertidig og / eller redusere dosen med Stivarga. I alvorlige eller tilbakevendende tilfeller av hudreaksjoner stoppes forløpet.

Avvik i laboratorieverdier

Ved bruk av Stivarga var det en økning i frekvensen av elektrolyttforstyrrelser (inkludert hypofosfatemi, hypokalsemi, hyponatremi og hypokalemi) og metabolske forstyrrelser (inkludert en økning i TSH-nivåer, økt amylaseaktivitet). Vanligvis er disse avvikene fra normen milde eller moderate, ikke ledsaget av kliniske manifestasjoner. Hvis de oppstår, er det ikke nødvendig med dosejustering eller seponering av behandlingen.

Under kreftbehandling med bruk av Stivarga anbefales det å overvåke biokjemiske og metabolske parametere. Om nødvendig brukes substitusjonsbehandling som oppfyller de aksepterte standardene for behandling. Ved vedvarende eller tilbakevendende lidelser vurderes muligheten for midlertidig avbrudd i behandlingen eller dosereduksjon. I spesielle tilfeller stoppes medisinering helt.

Systemisk toksisitet

I løpet av eksperimentelle studier, ifølge resultatene av gjentatt administrering av en dose regorafenib til mus, rotter og hunder, viste de bivirkninger hovedsakelig fra leveren, nyrene, fordøyelseskanalen, lymfe / hematopoietiske systemer, skjoldbruskkjertelen, det endokrine systemet, reproduksjonssystemet, huden. En 26-ukers toksisitetsstudie med gjentatt dose på rotter viste en liten økning i forekomsten av atrioventrikulær (AV) ventilfortykning. Dette kan skyldes akselerasjonen av den aldersrelaterte fysiologiske prosessen. Disse reaksjonene ble observert i tilfelle systemiske eksponeringer innenfor eller under området for den tiltenkte eksponeringen hos mennesker (når man sammenligner AUC - den totale konsentrasjonen av medikamentet i blodplasmaet gjennom hele observasjonsperioden).

Endringer i tenner og bein, samt uønskede effekter på reproduksjonssystemet, var mest uttalt hos unge og voksende dyr, noe som indikerer den potensielle risikoen for Stivarga hos barn og ungdom.

Teratogenisitet og embryotoksisitet

Effekten av regorafenib på fertilitet hos mennesker er ikke undersøkt spesifikt. Men man bør ta hensyn til stoffets evne til å ha en negativ innvirkning på reproduksjonssystemet hos både menn og kvinner.

I studier på rotter og hunder avslørte gjentatt bruk av regorafenib ved lavere eksponering enn den tiltenkte terapeutiske eksponeringen hos mennesker (sammenligning av AUC) morfologiske endringer i testikler, eggstokker og livmor som bare var delvis reversible. I eksperimenter på kaniner, i tilfelle av en eksponering som er lavere enn den tiltenkte eksponeringen hos mennesker, ble den embryotoksiske effekten av legemidlet registrert (når man sammenligner AUC). Hovedsakelig ble patologier for dannelsen av hjertet, urinveiene, store kar / bein funnet.

Innflytelse på evnen til å kjøre biler og komplekse mekanismer

Når du bruker Stivarga, er uønskede reaksjoner mulig som kan påvirke hastigheten på psykomotoriske reaksjoner og evnen til å øke konsentrasjonen. I denne forbindelse anbefales det å unngå kjøring og andre potensielt farlige aktiviteter til disse symptomene forsvinner.

Påføring under graviditet og amming

Det er viktig for kvinner i reproduktiv alder å informere om de farlige effektene av Stivarga på fosteret. Under behandling og i 8 uker etter inntak av stoffet, bør kvinner og menn i fruktbar alder bruke pålitelig prevensjon.

Det er ingen data om bruk av regorafenib hos gravide kvinner, men gitt virkningsmekanismen, er det mulig å anta en negativ effekt av stoffet på fosteret. I dyreforsøk har Stevarga vist seg å være reproduksjonstoksisk.

Det er ikke fastslått om regorafenib, så vel som dets aktive metabolitter, skilles ut i morsmelk. I studier på dyr ble det funnet at regorafenib og dets metabolitter skilles ut i morsmelk. Siden muligheten for en negativ effekt av regorafenib på vekst og utvikling av barn i en tidlig alder (fra nyfødtperioden) ikke kan utelukkes, bør amming avbrytes under behandling med Stivarga.

Det er ikke utført spesifikke studier med regorafenib for å vurdere effekten på fertilitet hos mennesker. I studier utført på dyr var det en reduksjon i fertilitet hos både menn og kvinner.

Barndomsbruk

Stivarga brukes ikke i barn, siden dets sikkerhet og effekt for barn og ungdom under 18 år ikke er fastslått.

Med nedsatt nyrefunksjon

I følge kliniske studier ble det funnet at eksponeringen av regorafenib og dets farmakologisk aktive metabolitter M-2 og M-5 hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er lik den hos pasienter med normal nyrefunksjon. Derfor er dosejustering av regorafenib ikke nødvendig hos pasienter med mild, moderat og alvorlig nyresvikt.

Antikreftbehandling med Stivarga anbefales ikke til pasienter med nyresvikt i sluttstadiet på grunn av mangel på pålitelige data om sikkerheten og effektiviteten ved bruken.

For brudd på leverfunksjonen

Leveren spiller en viktig rolle i utskillelsen av regorafenib.

Mottak av Stivarga hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon bør overvåkes nøye for pasientens tilstand.

I tilfelle alvorlig leverfunksjon, som tilhører klasse C i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen, anbefales ikke bruk av Stivarga på grunn av mangel på data fra sikkerhets- og effektstudier i denne kategorien pasienter, samt en mulig økning i eksponeringen av legemidlet.

Bruk hos eldre

Eldre pasienter trenger ikke dosejustering.

Narkotikahandel

CYP3A4-induktorer / CYP3A4- og UGT1A9-hemmere

In vitro-studier har vist at metabolismen av regorafenib skjer med deltagelse av cytokrom CYP3A4- og UGT1A9-enzymer. Bruk av en sterk hemmer av CYP3A4-isoenzymketokonazol i 18 dager ved 400 mg i kombinasjon med en enkelt dose på 5. dag med regorafenib i en dose på 160 mg førte til en økning i gjennomsnittlig effekt (AUC) av regorafenib med ca. 33% og en reduksjon i gjennomsnittseffekten av dets aktive metabolitter (M -2 og M-5) med ca. 90%. Kombinert bruk av Stivarga med sterke hemmere av CYP3A4-isoenzymet, som grapefruktjuice, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, ketokonazol, telitromycin, klaritromycin, anbefales ikke fordi effekten av regorafenib og dets aktive metabolitter i stabil tilstand ikke er undersøkt.

Det anbefales ikke å bruke sterke hemmere av UGT1A9, slik som diflunisal, mefenaminsyre og nifluminsyrer, samtidig med regorafenib, siden deres effekt på eksponeringen av regorafenib og dets aktive metabolitter i likevektstilstand ikke er undersøkt.

Bruk av en sterk CYP3A4-induserende rifampin i 9 dager i en dose på 600 mg i kombinasjon med en enkelt dose på 7. dag med regorafenib i en dose på 160 mg forårsaket en reduksjon i gjennomsnittseffekten (AUC) av regorafenib med ca. 50%, en økning i gjennomsnittseffekten av den aktive metabolitten M-5 i 3-4 ganger ble det ikke observert noen endring i eksponeringen av M-2-metabolitten.

Andre sterke indusere av CYP3A4, som karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, er i stand til å øke metabolismen av regorafenib; kombinert bruk med Stivarga anbefales ikke. Legemidler bør velges som ikke påvirker CYP3A4 eller induserer det i liten grad.

Underlag UGT1A1 og UGT1A9

In vitro-studier har vist at regorafenib, i likhet med den aktive metabolitten M-2, hemmer glukuronidering av UGT1A1 og UGT1A9. I dette tilfellet hemmer M-5-metabolitten UGT1A1 utelukkende i konsentrasjoner som oppnås i likevektstilstand in vivo.

Bruk av regorafenib etterfulgt av en pause på 5 dager før irinotekan førte til en økning i gjennomsnittseffekten (AUC) av SN-38-substrat UGT1A1 og den aktive metabolitten av irinotekan med ca. 44%. Det var også en økning i AUC for irinotecan med omtrent 28%. Disse indikatorene indikerer at kombinert bruk med regorafenib er i stand til å øke den systemiske eksponeringen av UGT1A1- og UGT1A9-substratene.

Brystkreftresistensprotein (BCRP) og P-glykoproteinsubstrater

Bruk av regorafenib i 14 dager i en dose på 160 mg før en enkelt dose rosuvastatin, som er et BCRP-substrat, i en dose på 5 mg førte til en økning i gjennomsnittlig virkning (AUC) av rosuvastatin med 3,8 ganger og en økning i gjennomsnittlig C _max (maksimal plasmakonsentrasjon) med 4, 6 ganger. Kombinert bruk med regorafenib kan øke plasmakonsentrasjonen av andre BCRP-substrater, slik som atorvastatin, metotreksat, fluvastatin. Om nødvendig krever en slik kombinert bruk av legemidler overvåking av pasientens tilstand for å identifisere tegn og symptomer på økt eksponering for BCRP-substrater.

I løpet av kliniske studier ble det funnet at regorafenib ikke påvirker de farmakokinetiske parametrene til digoksin, som et resultat av at det kan brukes sammen med P-glykoproteinsubstrater, slik som digoksin. Samtidig er det ingen klinisk signifikant gjensidig innflytelse mellom dem.

P-glykoprotein og BCRP-hemmere / P-glykoprotein og BCRP-sentralstimulerende midler

In vitro-studier har vist at de aktive metabolittene til regorafenib (M-2 og M-5) er substrater for P-glykoprotein og BCRP. I denne forbindelse er hemmere og stimulanter av BCRP og P-glykoprotein i stand til å forstyrre eksponeringen av M-2 og M-5. For øyeblikket er den kliniske betydningen av de oppnådde forskningsresultatene ukjent.

Selektive substrater av CYP-isoformen

I følge resultatene av in vitro-studier ble det bestemt at regorafenib i konsentrasjoner oppnådd in vivo i stabil tilstand (ved _Cmax i plasma på 8,1 μmol) er en konkurransedyktig hemmer av cytokromer CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Dens in vitro-hemmende effekt på CYP3A4 og CYP2C19 er mye svakere.

Effekten av regorafenib, tatt i 14 dager i en dose på 160 mg, på farmakokinetikken til markørsubstrat CYP2C9 (warfarin), CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam) ble studert. Basert på resultatene ble det bestemt at Stivarga kan brukes samtidig med CYPs 2C8, 2C9, 3A4 og 2C19 substrater. Det var ingen klinisk signifikante interaksjoner mellom legemidler.

Antibakterielle legemidler

Basert på konsentrasjonstidsprofilen kan det konkluderes med at regorafenib og dets metabolitter er utsatt for lever-tarmsirkulasjon.

Når regorafenib administreres samtidig med neomycin, et lite absorbert antimikrobielt middel som brukes til å utrydde gastrointestinal flora, endres ikke eksponeringen av regorafenib, men antibiotika kan påvirke lever-tarmsirkulasjonen. Ved sammenligning av den farmakologiske aktiviteten til regorafenib både in vivo og in vitro, ble det funnet en reduksjon i eksponeringen av de aktive metabolittene M-2 og M-5 med ca. 80%. Den kliniske betydningen av interaksjonen av neomycin med regorafenib er ukjent, men det kan være årsaken til reduksjonen i effektiviteten til sistnevnte.

Den farmakokinetiske interaksjonen mellom regorafenib og andre antibiotika er ikke undersøkt.

Komplekserende forbindelser av gallsalter

Det er sannsynlig at regorafenib, i likhet med dets aktive metabolitter M-2 og M-5, er utsatt for lever-tarmsirkulasjon. Galgsaltkompleksforbindelser som kolestyramin og kolestagel kan samhandle med regorafenib for å danne uoppløselige komplekser som forstyrrer absorpsjonen / reabsorpsjonen av stoffet, og potensielt potensielt reduserer eksponeringen. Den kliniske betydningen av disse potensielle interaksjonene er ukjent, men kan redusere effekten av regorafenib.

Analoger

Analoger av Stivarga er: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native, etc.

Vilkår for lagring

Oppbevares ved temperaturer opptil 30 ° C i original emballasje. Oppbevares utilgjengelig for barn.

Etter første åpning må stoffet brukes innen 7 uker.

Holdbarheten er 3 år.

Vilkår for utlevering fra apotek

Reseptert på resept.

Anmeldelser om Stivarg

De få anmeldelsene om Stivarg er stort sett positive. De etterlates hovedsakelig av slektninger til eldre mennesker, der tar stoffet bidrar til å forbedre livskvaliteten betydelig, lindre smerte og hemme sykdommens fremgang.

I noen tilfeller er det antydet at behandlingen måtte avbrytes på grunn av negative bivirkninger som hudutslett, kvalme og en sterk økning i blodtrykket.

Stivarga-pris på apotek

Den omtrentlige prisen på Stivarga (filmdrasjerte tabletter, 40 mg, i en pakke med 3 hetteglass med 28 tabletter) - 164.000-214.497 rubler.

Maria Kulkes medisinsk journalist Om forfatteren

Utdannelse: Det første medisinske universitetet i Moskva oppkalt etter I. M. Sechenov, spesialitet "Allmennmedisin".

Informasjon om stoffet er generalisert, kun gitt for informasjonsformål og erstatter ikke de offisielle instruksjonene. Selvmedisinering er helsefarlig!